Лоратадин - антигістамінний засіб II покоління | Інтернет-видання Новини медицини і фармації

Введення Останнім часом в клінічній практиці при лікуванні таких захворювань, як алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, атопічний дерматит та інші, отримали широке поширення антигістамінні засоби II покоління (акривастин, астемізол, дезлоратадин, диметинден, левокабастін, левоцетиризин, лоратадин, мізоластин, рупатадін, терфенадин, фексофенадин, цетиризин, ебастин), які відрізняються високою селективністю до гістамінових рецепторів H1, тривалістю антигістамінної дії, низькою здатністю проникати через гематоенцефалічний бар'єр. За рівнем антиалергічною активності антигістамінні засоби II покоління порівняти з препаратами I покоління, але при цьому не викликають m-холинолитических ефектів. Одним з представників антигістамінних препаратів є добре зарекомендував себе в педіатричній практиці лоратадин ефір 4- (8-хлор-5,6-дигідро-11Н-бензолціклогепта піридин-11-ілідін) -1-піперідінакарбоксіловой кислоти, 3D-модель молекули якого представлена ??на рис . 1. Механізм дії лоратадину У реалізації патогенезу алергічних захворювань одну з основних ролей відіграє похідне гістидину гістамін (5імідазол). Основними продуцентами гістаміну є гладкі клітини і базофіли, в яких гістамін знаходиться в цитоплазматичних гранулах і вивільняється під час алергічної реакції негайного типу, яка характерна для гострої кропив'янки, алергічного риніту і кон'юнктивіту, полінозів, харчової алергії та алергії на лікарські препарати, отрути комах, для ангіоневротичногонабряку та ін.. Гістамін реалізує свою дію через взаємодію з трансмембранними гістаміновими рецепторами (HR) HRH1, HRH2, HRH3 і HRH4. Гістамінові рецептори є G-протеінсвязаннимі рецепторами (GPCR G-protein-coupled receptors), які були відкриті в 1937 році, слідом за цим відкриттям з'явилися і перші антигістамінні препарати. Молекула GPCR характеризується наявністю в її просторовій структурі семи -спіралей, що перетинають клітинну мембрану, її N-кінець розташований внеклеточно, C-кінець внутрішньоклітинно. Ген HRH1 розташований на хромосомі 3. Гістамінові рецептори H1 експресуються на мембранах найрізноманітніших клітин нейронів, міоцитів гладких м'язів судин і бронхів, епітеліоцитів, гепатоцитів, хондроцитов, нейтрофілів, еозинофілів, моноцитів, дендритних клітин, Т- і В-лімфоцитів. До недавнього часу вважалося, що гістамін є прямим агонистом HRH1. Проте встановлено, що HRH1 існує у двох ізоформах активної і неактивної і характеризується агоністнезавісімой трансдукцією сигналу збудження. Навіть за відсутності гістаміну система HRH1 конститутивно збуджена. Тому передбачається, що антигістамінні лікарські засоби не конкурують з молекулою гістаміну, а стабілізують неактивну ізоформу HRH1. Антигістамінні лікарські засоби, в тому числі і лоратадин, стабілізуючи неактивну форму HRH1, зумовлюють превалювання їх представництва на мембранах ендотеліоцитів, епітеліоцитів, міоцитів гладких м'язів респіраторного тракту і сприяють зниженню судинної проникності, вазодилатації посткапілярів, придушення активності секреції залоз слизової оболонки дихальних шляхів, а також викликають бронходилатацию, зменшують подразнення слизових носової порожнини і свербіж шкіри. Лоратадин є лікарським засобом з вираженим антигістамінним дією. В експериментальних дослідженнях показано, що лоратадин більш ефективно захищає морських свинок від летального результату при введенні їм смертельної дози гістаміну, ніж астемізол, діфенгідрамін, прометазин, терфенадин. Лоратадин, пригнічуючи ефекти порушення HRH1, інгібує алергічне запалення. Вважають, що протизапальну дію антигістамінних препаратів реалізується за рахунок: 1) HRH1-незалежної стабілізації мембран тучних клітин і базофілів, в основі якої лежить супрессия трансмембранного транспорту іонів Ca2 +; 2) інгібування процесів збудження фактора транскрипції NF-k B. Зниження активності NF-k B супроводжується пригніченням продукції гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (GM-CSF), IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-11, еотаксіна, RANTES (regulated upon activation, normal T -cell expressed and secreted), TNF- і NO ендотеліоцитами, дендритними клітинами, макрофагами і мононуклеарами периферичної крові. Показано, що лоратадин інгібує продукцію ICAM-1, E-селектину і LFA-1 (leucocyte-associated antigen). У хворих з поліноз на тлі терапії лоратадином відбувається зниження вмісту ICAM-1 в назальном секреті і бронхоальвеолярному рідини. Знижуючи продукцію еотаксіна, RANTES, лоратадин пригнічує хемотаксис еозинофілів. Лоратадин також пригнічує вивільнення гістаміну огрядними клітинами. Даний препарат впливає як на Th1-, так і на Th2-залежні процеси запалення він інгібує експресію IFN-, індуковану IL-12, а також експресію IL-5, індуковану IL-4. Фармакокінетичні особливості лоратадина Абсорбція Лоратадин, як і інші антигістамінні препарати II покоління, добре всмоктується в травному тракті і досить швидко досягає цільових тканин. Рівень абсорбції лоратадина з травного тракту становить 90%. Після прийому препарату його вміст у сироватці периферичної крові досягає максимальної концентрації (Cmax) через 1 1,5 години, а час досягнення Cmax його основного метаболіту дескарбоетоксилоратадину (ДЕЛ) приблизно 2,5 год (табл. 1). При прийомі 20 мг лоратадину середнє значення Cmax в сироватці крові для лоратадину становить 10,8 г / л, а для ДЕЛ 9,9 г / л. Антигістамінні лікарські засоби II покоління характеризуються високим аффинитетом і селективність до HRH1 і після прийому всередину швидко досягають пікової концентрації в тканинах. Лоратадин відрізняється досить швидким початком антигистаминного дії, яке проявляється через 30 хвилин після прийому всередину, в той час як ебастин надає свою дію через 1 годину. Прийом їжі подовжує Тmax лоратадину та дезлоратадину на 1 годину, але їх рівень Cmax не залежить від прийому їжі. Антигістамінний ефект лоратадину досягає максимуму через 8 12 год і триває 24 год. Біотрансформація Антигістамінні засоби II покоління переважно є проліками. В організмі людини більшість антигістамінних засобів піддаються біотрансформації групою ферментів, що належать системі цитохрому P450 сімейства гемопротеинов, які переважно локалізовані в гепатоцитах і ентероцитах. Виняток становлять акривастин, цетиризин, левоцетиризин, дезлоратадин і фексофенадин. Гени ферментів системи цитохрому P450 класифіковані в 14 сімейств і 17 субсемейств, з яких значущими в метаболізмі людини є CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4, а в біотрансформації антигістамінних лікарських засобів CYP3A4 і CYP2D6. Лоратадин в результаті біотрансформації, переважно під впливом цитохрому CYP3A4 і меншою мірою цитохрому CYP3D6, перетворюється на активний метаболіт ДЕЛ (рис. 2). Однак при одночасному прийомі лоратадину та інгібіторів CYP3A4 лоратадин перетворюється в ДЕЛ переважно під впливом CYP3D6. Інгібуючу дію на систему цитохрому Р450 володіють антибактеріальні (макроліди, виключаючи азитроміцин), протигрибкові засоби (кетоконазол, ітраконазол, флуконазол), інгібітори ВІЛ-протеаз (індинавір, ритонавір), блокатори гістамінових рецепторів H2 (циметидин, ранітидин), антагоністи кальцію, а також флавоноид соку грейпфрута. Тому одночасне застосування лоратадину та інгібіторів системи цитохрому Р450 може супроводжуватися підвищенням концентрації лоратадину у сироватці крові. Однак даний ефект не має клінічного значення. Прискорює процес біотрансформації лоратадина його одночасний прийом з бензодіазепінами. Швидкість біотрансформації антигістамінних лікарських засобів також залежить від генетично детермінованих особливостей функціонування системи Р450, віку, наявності захворювань печінки. Елімінація лоратадину Час напіввиведення лоратадину становить 8,4 год, його метаболітів 28 год. Елімінація лоратадина відбувається переважно через нирки близько 27% введеної дози виводиться з сечею протягом першої доби. Час напіввиведення лоратадину становить близько 5,9 години, а ДЕЛ 13,4 години. Лоратадин може виділятись з молоком жінки. Так, показано, що приблизно 0,46% прийнятої дози виділяються грудної залозою. Побічна дія Частота виникнення побічних явищ при застосуванні лоратадину не вище, ніж при застосуванні плацебо. Найбільш частими побічними явищами при лікуванні лоратадином є головний біль, запаморочення, нудота, сухість у роті, підвищена стомлюваність, кашель, тахікардія, підвищений апетит. Відзначені поодинокі випадки втрати свідомості, алопеції, анафілаксії, порушення функції печінки. Лоратадин не володіє кардіотоксичної дії і не надає побічна дія на функціонування центральної нервової системи. Показано, що навіть тривала (протягом 90 днів) терапія лоратадином дозами, які перевищують в 4 рази середні терапевтичні, не призводить до значущого збільшення інтервалу QT на ЕКГ, появи синдрому піруета (torsade de pointes) двобічної веретеноподібної шлуночкової аритмії. Лоратадин і його активні метаболіти не роблять антихолінергічної та седативної дії, не впливають на швидкість реакції. Фармакокінетика лоратадину у дітей перших двох років життя при застосуванні одноразової дози 2,5 мг не відрізняється від фармакокінетики у дорослих і дітей старше 2 років. Порівняльна характеристика лоратадину та деяких антигістамінних лікарських засобів II покоління Порівняльна характеристика лоратадина з іншими антигістамінними препаратами II покоління (табл. 2) показала, що лоратадин відрізняється більш швидким проявом антигистаминного ефекту, достатньої тривалістю дії, відсутністю кардиотоксического, седативного дії, не сприяє збільшенню маси тіла ; при цьому витрати пацієнтів на лікування середні. Показання Показаннями для призначення лоратадину є: алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, хронічна кропив'янка та інші алергічні захворювання шкіри. Протипоказання Протипоказаннями для призначення лоратадину є підвищена чутливість до лікарського засобу або іншим компонентів препарату; вік до 1 року. Ефективність та безпека застосування лоратадину у дітей у віці до 1 року не доведені. Призначення Одним з препаратів, що містять лоратадин, є препарат Лорано (фірми Sandoz), який випускається в зручній для застосування у дітей суспензійний формі (5 мг лоратадину в 5 мл, фл. 120 мл). Препарат Лорано, крім діючого лікарського засобу лоратадина, містить такі інгредієнти, як полісорбат 80, натрію цитрату дигідрат, натрію бензоат, гліцерин. Враховуючи, що препарат Лорано містить гліцерин, не рекомендується призначати його у великих дозах, це може бути причиною головного болю і порушень з боку ШКТ. При прийомі препарату Лорано згідно з рекомендаціями з кожною дозою суспензії в організм надходить до 3 г сахарози. При максимальній добовій дозі загальна кількість сахарози не перевищує 5 м Препарат не слід призначати пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості фруктози, синдромом мальабсорбції глюкозо-галактози або сахарази-ізомальтазной недостатністю. Препарат Лорано призначають дорослим і дітям старше 12 років по 2 мірні ложки (10 мл) суспензії; дітям віком від 6 до 12 років (масою тіла> 30 кг) по 2 мірні ложки (10 мл) суспензії; дітям віком від 2 до 6 років (масою тіла <30 кг) по 1 мірній ложці (5 мл) суспензії; дітям у віці від 1 року до 2 років по 1/2 мірної ложки (2,5 мл) суспензії 1 раз на добу. таким чином, достатня активність, тривалість антигістамінного дії, хороші фармакокінетичні властивості, відсутність серйозних побічних дій і профіль співвідношення «ціна / якість» лоратадина (препарат лорано) дозволяють рекомендувати його при лікуванні алергічних захворювань у дітей.